【关键词】阿伦膦酸;合成;药物分析
【Abstract】Objective To understand the research development of Alendronate sodium. Methods Alendronate sodium’s synthetic method, Alendronate sodium derivative’s synthesis research as well as its drug analysis method’s elaboration for knowing the research development of Alendronate sodium. Results andConclusion Alendronate already made the good research development, and it has the big research potential. ?
【Keywords】 Alendronate compound pharmaceutical analysis
阿伦膦酸钠(Alendronate sodium)是由意大利金泰利研究所(Insitituto Gentili)公司研制的第三代氨基二膦酸盐类骨吸收抑制剂,其化学名为 【4-氨基-1-羟基亚丁基】二膦酸钠。它主要用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎。阿伦磷酸与骨内羟基磷灰石有强亲和力。能够进入骨基质羟基磷灰石晶体中,当破骨细胞溶解晶体,药物被释放,从而能够抑制破骨细胞的的活性而发挥抗骨吸收作用。与前两代二膦酸盐类药物相比,阿伦膦酸的抗骨吸收性强,且没有骨矿化抑制作用??[1~2]?。它是第一个被美国FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物,是近年最具潜力的骨质疏松症药物。?
图一 阿伦膦酸钠化学结构?
1 阿伦膦酸钠药物合成方法的研究进展
通过对国内外文献的了解,阿伦膦酸的合成工艺主要有以下几个路线。?
1.1 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料,然后以过量的三氯化磷和亚磷酸(或五氯化磷,磷酰氯)为溶剂,通过加热反应得到膦酰化产物,盐酸酸解,精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[3]。?
反应式 1 (Scheme 1)?
此路线简单,但溶剂用量过大,成本过高且产率较低。?
1.2 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料,然后以氯苯为溶剂,通过加热反应得到膦酰化产物,盐酸酸解,精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[4~5]。?
1.3 以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料,然后以甲基磺酸为溶剂,通过加热反应得到膦酰化产物,盐酸酸解,精制得到阿伦膦酸(阿伦膦酸用NaOH处理后即可得到阿伦膦酸钠)[6]。此种路线克服了以上方法的缺点能够获得较高产率的阿伦膦酸钠。?
1.4 以a- 吡咯烷酮为原料,以甲基磺酸和水做溶剂,并回流。然后与三氯化磷反应,合成得到阿伦磷酸[7]。?